Emicizumabe para o tratamento profilático de pacientes de até 12 anos de idade com hemofilia A, moderada ou grave, sem inibidores do Fator VIII / Emicizumab for the prophylactic treatment of patients up to 12 years of age with moderate or severe hemophilia A without Factor VIII inhibitors

INTRODUÇÃO: A hemofilia A (HA) é uma doença congênita ligada ao cromossomo X caracterizada pela disfunção ou diminuição da produção do FVIII. Tal deficiência está associada com sangramentos das articulações, músculos, tecidos moles, tórax ou intracranianos. Pode ser classificada em grave, moderada e leve. Até 2020, no Brasil, havia 10.984 PcHA (98,5% no sexo masculino), mais presente em indivíduos com mais de 20 anos de idade (69,22%) do que entre menores de 19 anos (30,77%). A forma grave compreende 39,20% das PcHA. Para o tratamento de PcHA sem inibidores, priorizase o uso de FVIIIr (recombinante), mas o FVIIIp (plasmático) também está disponível no SUS. Existem diferentes FVIIIr disponíveis para uso profilático, que requerem infusões intravenosas administradas pelos próprios pacientes ou cuidadores, no ambiente doméstico. Um tratamento adequado na infância pode ajudar a prevenir complicações, evitando problemas com o acesso venoso e permitindo o tratamento precoce, antes do primeiro sangramento. PERGUN

Inmunoglobulina humana para el tratamiento de pacientes pediátricos con encefalitis autoinmune, que no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis / Human immunoglobulin for the treatment of pediatric patients with autoimmune encephalitis, who do not improve with response to pulses of methylprednisolone and/or plasmapheresis

INTRODUCCIÓN: Este informe de ETS-R corta se realizó a solicitud del Seguro Integral de Salud; el cual motivó la formulación de la pregunta PICO conjuntamente con médicos y especialistas del Instituto Nacional del Niño de Breña, P: pacientes pediátricos con encefalitis autoinmune que no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis; I: IgIV más metilprednisolona; C: mejor terapia de soporte (continuar con pulsos de metilprednisolona); O: mejoría clínica, recaída, calidad de vida, numero de crisis convulsivas, tiempo de estancia hospitalaria, frecuencia de infecciones y eventos adversos. a. Cuadro clínico: La encefalitis autoinmune incluye un grupo heterogéneo de trastornos de tipo autoinmunitario en los que el sistema inmune reacciona frente a antígenos propios expresados en el sistema nervioso central. Los anticuerpos anti neuronales pueden estar dirigidos a la superficie celular (antígenos sinápticos en neuronas y glía) o a antígenos intracelulares. Los principales autoanticuerpos presenten en la encefalitis autoinmune son aquellos contra las moléculas NMDAR, GABAa, GABAb, AMPA, receptores de glicina, LGI1, CASPR2, GAD, entre otros. Las manifestaciones clínicas incluyen convulsiones, trastornos del movimiento, cambios de comportamiento y estado de ánimo, psicosis, deterioro cognitivo, disfunción autonómica y alteración del nivel de conciencia. La encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR es la más prevalente en la población pediátrica. Las opciones terapéuticas consideradas como primera línea incluyen a los corticoides, la inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV) y/o la plasmaféresis. b. Tecnología sanitária: La IgIV es una solución estéril de inmunoglobulinas humanas concentradas derivadas de donantes sanos; más del 90% de la preparación de IgIV corresponde a la IgG siendo el componente principal requerido para el efecto terapéutico. El mecanismo de acción de la IgIV aún no está claro, pero se presume que tienen un efecto inmunomodulador y antinflamatorio. Los efectos secundarios graves incluyen meningitis aséptica, shock anafiláctico, trombosis, accidente cerebrovascular y deterioro de la función renal; y el 6 % de los pacientes reportan eventos adversos serios. Dado su potencial mecanismo de acción, la IgIV ha sido utilizada en indicaciones fuera de etiqueta, tales como la encefalitis autoinmune. Actualmente, la IgIV cuenta con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de inmunodeficiencia humoral primaria (IgIV al 5 %) y/o para el tratamiento de púrpura trombocitopénica inmune crónica en pacientes de 15 años o más; o polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica en adultos (IgIV al 10 %). A pesar de no contar con indicación para el uso en encefalitis autoinmune, se ha reportado su uso en pacientes pediátricos con esta condición. La dosis de IgIV para el tratamiento de la encefalitis autoinmune se establece empíricamente en 2 mg/kg seguido de una dosis mensual de mantenimiento de 1 g/kg que se ajusta según la respuesta clínica del paciente; o en 0.4 g/kg/día durante 5 días con o sin esteroides. OBJETIVOS: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de la Inmunoglobulina Intravenosa (IgIV) para el tratamiento de encefalitis autoinmune en pacientes pediátricos que no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline/PubMed, The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA), revisiones sistemáticas (RS) de ECA, estudios observacionales comparativos, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando: AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos, la escala Newcastle-Ottawa para estudios no aleatorizados incluyendo cohortes y estudios de casos y controles, y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática se identificaron 207 artículos de los cuales 11 pararon a revisión a texto completo. De estos 11 documentos solo uno (GPC) correspondió con la pregunta PICO de interés. No se identificaron ECA o estudios observacionales comparativos, evaluaciones económicas, ni ETS que respondieran a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Se revisó la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de la IgIV más metilprednisolona en pacientes pediátricos con encefalopatía autoinmune no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis (población objetivo). Se identificó solo una GPC que brinda recomendaciones para la población objetivo basada únicamente en consenso de expertos. Esta guía recomienda tanto la intervención como el comparador (prolongar el uso de metilprednisolona). No se cuenta con evidencia procedente de estudios tipo ECA u observacionales comparativos que evalúen la eficacia y seguridad de IgIV más metilprednisolona en la población objetivo, incluso ni en el contexto de primera línea. No se disponen de ETS ni evaluaciones económicas que respondan a la pregunta PICO de la presente revisión. Se espera que los resultados de ensayos clínicos en curso puedan brindar nueva información que permita responder a la pregunta de la presente revisión.

RebinynMC: Prophylaxie de routine chez les enfants et adolescents atteints d'hémophilie de type B / Rebinyn TM: prophylaxis in children and adolescents with hemophilia B

MANDAT: À la demande du fabricant Novo Nordisk Canda Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit RebinynMC ou nanog bêta pegol, un facteur IX (FIX) recombinant humain pégylé. Au Canada, le nonacog bêta pégol est indiqué pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques, la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire et la prophylaxie de routine chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital en FIX ou maladie de Christmas). Cette évaluation concerne l'utilisation du nonacog bêta pegol « pour la prophylaxie de routine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans atteints d'hémophilie de type B, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence ¼. Le nonacog bêta pegol a déjà été évalué à 2 reprises par l'INESSS pour une utilisation ponctuelle chez les adultes et les enfants en cas de saignement et pour la prophylaxie de routine chez les adultes. La présente évaluation est donc la 3e et elle concerne l'utilisation du nonacog bêta pegol pour l'indication de prophylaxie à long terme chez les enfants et adolescents. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du nonacog bêta pégol. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts ont également été mobilisées et intégrées. DIMENSION POPULATIONNELLE: L'hémophilie B est une maladie génétique rare et grave causée par un déficit en FIX de coagulation. Les formes sévères de la maladie se manifestent par des hémorragies spontanées et récurrentes pouvant mener à des dommages articulaires importants (hémarthroses) et des handicaps. Au Québec, on dénombre 83 patients traités pour un phénotype d'hémophilie de type B modéré ou sévère, dont environ 19 enfants ou adolescents âgés de moins de 18 ans. La prophylaxie par FIX de remplacement est le standard de soin pour les hémophiles de type B qui présentent un phénotype sévère et est débutée vers l'âge de 1 an. Celle-ci consiste en plusieurs injections intraveineuses hebdomadaires de FIX afin de prévenir les hémarthroses et les autres saignements spontanés. Cinq FIX de remplacement, dont 2 à action prolongée (AlprolixMC et IdelvionMC), sont actuellement inscrits à Liste des produits du système du sang du Québec et indiqués pour la prophylaxie de routine chez les enfants. Depuis environ un an, la levée des restrictions concernant l'accès aux FIX à demi-vie prolongée permet aux hémophiles de type B âgés de 12 ans et moins traités en prophylaxie à long terme d'avoir un accès sans restriction au FIX Alprolix. Malgré une bonne prise en charge de l'hémophilie B au Québec, le besoin de santé n'est que partiellement comblé par les traitements actuels. Outre le souhait d'un traitement curatif permanent, il existe un besoin pour un traitement dont l'administration serait moins contraignante. Des traitements offrant une meilleure prévention contre les arthropathies hémophiliques, les douleurs chroniques et le développement d'inhibiteurs sont également souhaitables. DIMENSION CLINIQUE: Les principales données sur l'efficacité et l'innocuité du nonacog bêta pégol pour une utilisation en prophylaxie de routine chez les enfants atteints d'hémophilie B reposent sur deux études pivots de phase III à devis ouvert, non contrôlées. Bien que ces études aient été jugées d'une qualité méthodologique modérée, les risques de biais liés au type de devis employé demeurent importants. Globalement, la qualité de la preuve relative à l'efficacité et à l'innocuité du nonacog bêta pegol pour une utilisation en prophylaxie de routine chez les enfants et adolescents atteints d'hémophilie B a été jugée très faible. Une étude canadienne en contexte réel de soins incluant quelques patients pédiatriques a également été considérée. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Perspective des experts: Au Québec, les enfants atteints d'hémophilie de type B et leur famille sont partie prenante des décisions relatives au choix du traitement et reçoivent de la part des professionnels de la santé toute l'information nécessaire à une prise de décision libre et éclairée. Dans ce contexte, en toute connaissance des risques potentiels liés au PEG et des autres options thérapeutiques disponibles, les experts anticipent une faible propension des parents à l'utilisation de RebinynMC chez leurs enfants hémophiles.

MANDATE: At the request of the manufacturer, Novo Nordisk Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) evaluated Rebinyn™ (nonacog beta pegol), a pegylated recombinant human factor IX (FIX). In Canada, nonacog beta pegol is indicated for the control and prevention of bleeding episodes, the control and prevention of bleeding in the perioperative setting, and routine prophylaxis in adults and children with hemophilia B (congenital FIX deficiency, otherwise known as Christmas disease). This evaluation concerns the use of nonacog beta pegol "as routine prophylaxis in children and adolescents under 18 years of age with hemophilia B to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes." Nonacog beta pegol was previously evaluated twice by INESSS for occasional use in adults and children for bleeding and as routine prophylaxis in adults. This is the third evaluation of this product and is focused on the use of nonacog beta pegol for the indication of long-term prophylaxis in children and adolescents. EVALUATION PROCESS: Literature data and the data provided by the manufacturer were reviewed to evaluate the efficacy, safety and cost-effectiveness of nonacog beta pegol. In addition, contextual and experiential data from expert consultations were mobilized and integrated. POPULATIONAL DIMENSION: Hemophilia B is a rare and serious genetic disorder caused by coagulation FIX deficiency. The severe forms of the disorder manifest as spontaneous and recurrent bleeding that can lead to significant joint damage (hemarthrosis) and disability. In Québec, there are 83 patients being treated for a moderate or severe hemophilia B phenotype, approximately 19 of whom are children or adolescents under 18 years of age. FIX replacement prophylaxis is the standard of care for type B hemophiliacs with a severe phenotype and is started around the age of 1 year. It consists of several weekly intravenous injections of FIX to prevent hemarthrosis and other spontaneous bleeding. Five replacement FIXs, including two long-acting products (Alprolix™ and Idelvion™), are currently listed on the Liste des produits du système du sang du Québec and indicated as routine prophylaxis in children. For about the past year, the lifting of restrictions on access to extended half-life FIXs has enabled type B hemophiliacs aged 12 years and under on long-term prophylaxis to have unrestricted access to FIX prophylaxis with Alprolix™. Despite the fact that hemophilia B is well managed in Québec, the health need is only partially met by the current treatments. In addition to the desire for a permanent curative treatment, there is a need for a treatment that would be less burdensome to administer. Treatments that offer better prevention of hemophilic arthropathies, chronic pain and the development of inhibitors are also desirable. CLINICAL DIMENSION: The main efficacy and safety data for nonacog beta pegol for use as routine prophylaxis in children with hemophilia B are based on two open-label, uncontrolled phase III pivotal studies. Although these studies were considered to be of moderate methodological quality, the risk of design bias is significant. Overall, the quality of the efficacy and safety evidence for nonacog beta pegol for use as routine prophylaxis in children and adolescents with hemophilia B was considered very low. A Canadian study in a real-life care setting that included some pediatric patients were also considered. SOCIOCULTURAL DIMENSION: Expert perspective: In Québec, children with hemophilia B and their families are involved in choice-oftreatment decisions and receive from health professionals all the information they need to make free and informed decisions. In this context, being aware of the potential risks associated with PEG and of the other available treatment options, the experts anticipate a low propensity among parents to choose Rebinyn™ as treatment for their hemophilic children.

Hastes telescópicas para correção de deformidades e prevenção de fraturas em crianças e adolescentes em fase de crescimento com osteogênese imperfeita / Telescopic rods for deformity correction and fracture prevention in growing children and adolescents with osteogenesis imperfecta

INTRODUÇÃO: A OI é uma doença genética caracterizada por fragilidade óssea e fraturas recorrentes por mínimo trauma, além de deformidades de ossos longos e, nos casos mais graves, consequente incapacidade funcional para deambulação. Além do tratamento medicamentoso para aumentar densidade mineral óssea, cirurgias ortopédicas com inserção de dispositivos intramedulares são indicadas para corrigir as deformidades e estabilizar as fraturas. Entre estes dispositivos implantáveis disponíveis estão: fios (Kirschner ou Steinmann) e hastes (flexíveis ou extensíveis). Com o objetivo de alinhar os ossos longos prevenindo e corrigindo curvaturas que propiciem fraturas, a escolha por haste extensível, também chamada telescópica, para criança ou adolescente ainda em fase de crescimento se justifica por sua capacidade de se estender, acompanhando o crescimento ósseo e, possivelmente, reduzindo o número de revisões cirúrgicas para substituição do implante. Contudo, apesar da evolução das hastes extensíveis ao longo dos anos, chegando ao atual modelo Fassier Duval (FD), complicações pós-operatórias podem ocorrer e demandar revisão cirúrgica, assim como ocorre com as hastes e os dispositivos não extensíveis. TECNOLOGIA: Hastes intramedulares telescópicas (extensíveis). PERGUNTA: O uso de hastes intramedulares telescópicas (extensíveis, tipo Fassier Duval) é seguro e eficaz para correção de deformidades ósseas, redução das incidências de fraturas, revisões e complicações cirúrgicas, além de incremento dos resultados de

Eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra tétanos, difteria y tos ferina (DPT) en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) / Efficacy, security and recommendations for the use of vaccines against tetanus, diphtheria and ferine (DPT) in children exposed and infected with human immunodeficiency virus (HIV)

ANTECEDENTES: La inmunización de niños infectados o expuestos al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) representa una estrategia fundamental para reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación, cuyo riesgo es marcadamente elevado en esta población debido al compromiso del sistema inmune. Sin embargo, una menor cantidad de niños con VIH logran inmunidad protectora y aquellos que lo hacen pueden experimentar una disminución mayor y más rápida de la inmunidad. OBJETIVO; Describir la evidencia científica sobre la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra tétanos, difteria y tos ferina (DPT) en niños expuestos e infectados con VIH. MÉTODO: Búsqueda electrónica de estudios publicados en español o inglés en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS hasta el 6 de diciembre de 2021. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en PubMed y repositorios de organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica. La selección de estudios fue desarrollada por un solo revisor. RESULTADOS: Se incluyeron cinco publicaciones para evaluación de eficacia y seguridad, y seis documentos para la evaluación de las recomendaciones de uso de vacunas contra tétanos, difteria y tos ferina (DPT) en niños expuestos e infectados por VIH. Inmunogenicidad: En niños con VIH, la inmunización primaria con tres dosis de DPT de células enteras (DPTw) produjo nueve meses después un porcentaje más bajo de protegidos o probablemente protegidos contra difteria, comparado con niños expuestos y no infectados (70.3% vs. 98.5% y 95.7%; p<0.01). No se observó diferencia en la protección contra tétanos (95.8%, 94.1% y 95.0%). En niños de 18-36 meses infectados o expuestos a VIH, una serie de al menos tres dosis de vacuna DPTw, produjo mayor positividad en expuestos, en comparación con infectados, tanto para anticuerpos contra difteria (52% vs. 79.5%), tos ferina (30% vs. 55%) como para anticuerpos contra tétanos (84% vs. 97.4%). En infectados con VIH recibiendo TARGA, una dosis de refuerzo con DPT acelular (DPaT) produjo un incremento de anticuerpos de toxina pertussis y hemaglutinina filamentosa (p<0.03 para ambas) a las 8 semanas. Sin embargo, se redujeron significativamente y de forma progresiva en las semanas 24 y 72. En la semana 72, solo las concentraciones de FHA fueron superiores a los valores previos a la aplicación del refuerzo. En niños con VIH inmunizados con una serie completa de vacunas DPTw/DPaT y anticuerpos antitetánicos negativos, una dosis de refuerzo de DPaT produjo a las 4 y 8 semanas un incremento en el título de anticuerpos antitetánicos (mediana: 2187 y 729), porcentaje de participantes positivos a anticuerpos antitetánicos (74% y 67%), e incrementó 27 veces la concentración de anticuerpos antitetánicos respecto a la línea de base. En las semanas 18 y 32 posteriores al refuerzo, estos tres indicadores se redujeron hasta alcanzar solo un 38% de participantes positivos a anticuerpos antitetánicos. En adolescentes y adultos jóvenes infectados con VIH previamente inmunizados con tres dosis más un refuerzo de DPaT en los tres años previos, la aplicación de un refuerzo de DPaT elevó el porcentaje de personas protegidas contra difteria (de 63.3% a 90%), tétanos (de 76.6% a 96.7%) y tos ferina (55.2% en la semana 14 y 62.1% en la semana 28). Eventos adversos asociados a la vacunación: Estudios en niños reportaron eventos adversos como fiebre, hinchazón localizada, erupciones cutáneas y enfermedades de oído, nariz y garganta, sin reportar eventos adversos graves tras la aplicación de la vacuna DPT. En adolescentes, la probabilidad de presentar eventos adversos fue similar a la observada en pacientes sanos. Recomendaciones sobre la vacunación contra VHA en niños con VIH: Las GPC de OMS, CDC y de los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia recomiendan la inmunización contra DPT en todo menor infectado con VIH. Asimismo, coinciden en recomendar cinco dosis antes de cumplir los siete años, con variaciones respecto a la aplicación de dosis de refuerzo. CONCLUSIONES: En niños infectados con VIH, tres dosis de DPTw (células enteras) lograron una protección de 52% a 70.3% contra difteria, mientras que en expuestos a VIH pero no infectados, la protección fue de 79.5% a 98.5%. Una dosis de refuerzo con DPaT (acelular) en adolescentes produjo una protección de 90%. La aplicación de al menos tres dosis de DPTw produjo protección contra tos ferina en el 30% de infectados con VIH y 55.1% en expuestos no infectados. Una dosis de refuerzo con DPaT elevó de forma significativa la concentración de anticuerpos a las 8 semanas, pero estos decayeron rápidamente hasta alcanzar valores previos a la inmunización a las 72 semanas. Una dosis de refuerzo en adolescentes produjo niveles de protección del 62.1% a los 28 días. La aplicación de al menos 3 dosis de DPTw produjo protección contra tétanos de 84% a 95.8% en infectados con VIH y de 94.1% a 97.4% en expuestos no infectados. El porcentaje de positividad a anticuerpos antitetánicos alcanzó su nivel máximo a las 4 semanas, pero se redujo de forma progresiva hasta alcanzar un nivel de protección de solo 38% a las 32 semanas. En adolescentes, una dosis de refuerzo con DPaT produjo una protección de 96.7% a los 28 días. Estudios en niños reportaron eventos adversos como fiebre, hinchazón localizada, erupciones cutáneas y enfermedades de oído, nariz y garganta, sin reportar eventos adversos graves tras la aplicación de la vacuna DPT. En adolescentes, la probabilidad de presentar eventos adversos fue similar a la observada en pacientes sanos. Las GPC de OMS, CDC y de los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia recomiendan la inmunización contra DPT en todo menor infectado con VIH. Asimismo, coinciden en recomendar cinco dosis antes de cumplir los siete años, con variaciones respecto a la aplicación de dosis de refuerzo.

Eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra meningococo en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) / Efficacy, safety and usage recommendations of vaccines against meningococcus in children exposed and infected with human immunodeficiency virus (HIV)

ANTECEDENTES: La inmunización de niños infectados o expuestos al VIH representa una estrategia fundamental para reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación, cuyo riesgo es marcadamente elevado en esta población debido al compromiso del sistema inmune. Sin embargo, una menor cantidad de niños con VIH logran inmunidad protectora y aquellos que lo hacen pueden experimentar una disminución mayor y más rápida de la inmunidad. En personas con VIH, la infección por N. meningitidis puede presentarse de forma invasiva condicionada por una inadecuada respuesta inmune, produciendo altas tasas de letalidad y secuelas a largo plazo entre los sobrevivientes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra meningococo en niños expuestos e infectados por VIH. MÉTODO: Búsqueda electrónica de estudios publicados en español o inglés en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS hasta el 4 de diciembre de 2021. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en PubMed y repositorios de organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica. La selección de estudios fue desarrollada por un solo revisor. RESULTADOS: Se incluyeron trece publicaciones para la evaluación de la eficacia y seguridad, y cuatro documentos para la evaluación de las recomendaciones de uso de vacunas contra meningococo en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Inmunogenicidad de las vacunas contra meningococo: Vacuna monovalente contra meningococo (serogrupo C): La seroprotección tras una primera dosis fue de 72.1% en el estudio de Bertolini y 45.5% en el ensayo clínico desarrollado por el IPPMG/UFRJ. Adicionalmente, se informó baja persistencia de la seroprotección 12-18 meses después de la primera dosis, tanto en infectados con VIH (24.1%), como en no infectados (36%). La aplicación de una segunda dosis generó una seroprotección del 78.8 - 81.4%. Vacuna polivalente contra meningococo (serogrupos A, C, W-135 e Y): El porcentaje que alcanzó seroprotección tras una primera dosis fue mayor en el grupo de 2-10 años, comparado con niños de 11-24 años para los serogrupos A (92% vs. 68%), W-135 (98% vs. 73%) e Y (76% vs. 63%). Los porcentajes de seroprotección fueron similares para el serogrupo C. Una segunda dosis aplicada al grupo de 11-24 años obtuvo porcentajes de seroprotección más altos en niños con CD4 ≥15% comparado con aquellos con CD4 <15% para los serogrupos A (72% vs. 40%), C (69% vs. 17%), W-135 (86% vs. 42%) e Y (75% vs. 40%). Una dosis de refuerzo 3.5 años después de la vacunación inicial, incrementó del porcentaje de seroprotección para todos los serogrupos (A: 85%; C: 64%; W-135: 82%; Y: 81%). La baja respuesta observada en niños viviendo con VIH a la vacunación contra meningococo podría estar asociada una mayor activación de células T CD4+, un perfil de activación de células T memoria sesgada hacia células de mayor diferenciación, una mayor frecuencia de células T CD4+ exhaustas y variabilidad genética del huésped. Eventos adversos asociados a la vacunación: La vacunación contra meningococo produjo eventos adversos locales leves, en su mayoría relacionados con dolor, sensibilidad o enrojecimiento en la zona de aplicación de la inyección. Los eventos adversos sistémicos fueron poco frecuentes. Se observó una tendencia a desarrollar mayores eventos adversos en niños de menor edad y en aquellos con menores niveles de CD4. Recomendaciones sobre la vacunación contra VHA en niños con VIH: La CDC de Estados Unidos, la Organización Mundial de la Salud y los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia proponen la inmunización contra los serogrupos A, C, W e Y de meningococo en todos los niños y/o adolescentes con VIH, empleando diferentes esquemas de inmunización. CONCLUSIONES: En niños con VIH, una solo dosis de vacuna contra el serogrupo C del meningococo produce una respuesta baja (45-72%), la cual se reduce a solo 24% después de 12-18 meses. Una segunda dosis eleva la respuesta hasta alrededor del 80%. La vacuna polivalente contra meningococo produce menor respuesta en el rango de 11-24 años y para el serogrupo C. En niños de 2-10 años, produce una respuesta de 76-92% para los serogrupos A, W-135 e Y, y de solo 43% para el serogrupo C. Tras una segunda dosis al grupo de 11-24 años, la seroprotección alcanza 69-86% para todos los serogrupos cuando los niveles de CD4 son ≥15%, y 17-42% con niveles de CD4 <15%. Un refuerzo después de 3.5 años eleva la respuesta hasta un 64-85%. Los hallazgos son consistentes en mostrar un menor nivel de protección en niños con VIH, en particular en aquellos con bajos de recuentos de CD4; y títulos más bajos de anticuerpos en niños con VIH respondedores a la vacuna, comparado con niños no infectados. Del mismo modo, se observa menor protección contra el serogrupo C y una respuesta a las vacunas que se reduce considerablemente en el tiempo. Los eventos adversos a la vacuna contra meningococo son en su mayoría locales y leves, suelen ocurrir principalmente en niños de menor edad y tras la primera dosis, y podrían relacionarse con bajos niveles de CD4. Los eventos adversos sistémicos son poco frecuentes. La menor respuesta a la vacuna contra meningococo en niños con VIH podría estar relacionada con una mayor activación de células T CD4+, un perfil de activación de células T memoria sesgado hacia células de mayor diferenciación y mayor frecuencia de células T CD4+ exhaustas. En este contexto, asegurar un tratamiento antirretroviral precoz y efectivo puede mejorar la respuesta a la inmunización. Instituciones como CDC, OMS y los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia recomiendan la aplicación de la vacuna polivalente contra los serogrupos A, C, W-135 e Y de meningococo a niños y/o adolescentes infectados con VIH, bajo diferentes esquemas de inmunización.

Eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra hepatitis A en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) / Efficacy, safety and usage recommendations of vaccines against hepatitis A in children exposed and infected by the immunodeficiency virus human (HIV)

ANTECEDENTES: La inmunización de niños infectados o expuestos al VIH representa una estrategia fundamental para reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación, cuyo riesgo es marcadamente elevado en esta población debido al compromiso del sistema inmune. Sin embargo, una menor cantidad de niños con VIH logran inmunidad protectora y aquellos que lo hacen pueden experimentar una disminución mayor y más rápida de la inmunidad. La importancia de prevenir la infección por el virus de la hepatitis A (VHA) en el contexto de la coinfección con VIH radica en que la inmunosupresión asociada al VIH puede incrementar la duración, virulencia y patogenicidad del VHA, a su vez que la infección por VHA puede afectar el curso de la enfermedad por VIH. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible en relación a la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra hepatitis A en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible en relación a la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra hepatitis A en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). MÉTODO: Búsqueda electrónica de estudios publicados en español o inglés en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS hasta el 27 de noviembre de 2021. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en PubMed y repositorios de organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica. La selección de estudios fue desarrollada por un solo revisor. RESULTADOS: Se incluyeron diez estudios para la evaluación de la eficacia y seguridad y cuatro documentos para la evaluación de las recomendaciones de uso de vacunas contra hepatitis A en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Seroprevalencia contra VHA al inicio del estudio: El porcentaje de participantes con presencia de anticuerpos contra VHA al inicio de estudio fue generalmente bajo (mediana: 12.2%; rango: 2.9% a 48.3%). Inmunogenicidad de las vacunas contra VHA: Tras una primera dosis de inmunización contra el VHA, la seroconversión se produjo en un 68.6% a 87.1% de participantes (mediana: 76.7%). Tras una segunda dosis, el porcentaje de seroconversión se ubicó en el rango de 84.5% a 100% (mediana: 98%). El porcentaje o recuento inicial de CD4 fue un importante predictor de la concentración de anticuerpos. Un único estudio evaluó el efecto de una tercera dosis de vacuna contra el VHA aplicada 18 meses después de la segunda dosis, obteniendo seropositividad de 97%, con un 76% con altos títulos de anticuerpos (≥ 250 mIU/mL). El título medio de anticuerpos fue mayor con tres dosis, comparado con dos dosis de vacuna (602 vs. 287 mUI / ml; p< 0,0001). Eventos adversos asociados a la vacunación: La vacunación contra el VHA en niños infectados o expuestos al VIH produjo eventos adversos leves y en su mayoría autolimitados. La carga viral media de VIH no varió en los niños con VIH vacunados. Duración de la protección después de la inmunización: Se evaluó la presencia de anticuerpos contra el VHA habiendo transcurrido 18 meses después de la aplicación de la segunda dosis de la vacuna. De 120 participantes, 108 (90%) tenían títulos de anticuerpos protectores persistentes, mientras que 12 (10%) no los tenían. Entre quienes no los tenían, dos participantes nunca presentaron respuesta protectora, nueve tuvieron títulos de anticuerpos de ≥ 20 a ≤ 250 mUI/mL tras la segunda dosis, y uno tuvo títulos de anticuerpos de 329 mUI/mL tras la segunda dosis. Los sujetos con bajas respuestas de anticuerpos después de dos dosis de la vacuna contra el VHA tuvieron menor probabilidad de mantener seropositividad 18 meses después que aquellos con altas respuestas de anticuerpos (p= 0.0003). Recomendaciones sobre la vacunación contra VHA en niños con VIH: El NIH de Estados Unidos, y el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia recomiendan dos dosis de vacunas contra VHA en niños con VIH a los 12 y 18 meses. El Ministerio de Salud Pública de Ecuador recomienda solo una dosis a los 12 meses. La Organización Mundial de la Salud recomienda la inmunización contra VHA con un esquema de dos dosis en grupos de riesgo de contraer hepatitis A e inmunodeprimidos. CONCLUSIONES: En los diferentes estudios, la seroprevalencia inicial de anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (VHA) fue muy baja, con una mediana de 12.2%, lo cual indica una gran proporción de niños infectados o expuestos a VIH susceptibles a infección por VHA. La aplicación de una primera dosis de vacuna contra VHA produjo una mediana de seroconversión de 76.7%, mientras que una segunda dosis alcanzó una mediana de seroconversión del 98%. El estado inicial de linfocitos T CD4+ fue un importante predictor de la concentración de anticuerpos contra el VHA tras la inmunización. Un mayor recuento o porcentaje inicial de CD4 se asoció con mayor seroconversión, títulos de anticuerpos más altos y mayor probabilidad de mantener seropositividad 18 meses después de la segunda dosis. Resultados de un único estudio muestran que 18 meses después de la aplicación de la segunda dosis de la vacuna contra VHA, un 8.3% de niños dejaron de tener anticuerpos protectores contra el VHA. Resultados de un único estudio muestran que la aplicación de una tercera dosis de vacuna contra VHA 18 meses después de la segunda dosis no alteró el porcentaje personas con seroconversión, pero produjo mayores concentraciones de anticuerpos que quienes solo recibieron dos dosis. La vacunación contra el VHA en niños infectados o expuestos al VIH produjo eventos adversos leves y en su mayoría autolimitados. La carga viral media de VIH no varió en los niños con VIH vacunados. El NIH de Estados Unidos y el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia recomiendan dos dosis de vacunas contra VHA en niños con VIH a los 12 y 18 meses. El Ministerio de Salud Pública de Ecuador recomienda solo una dosis a los 12 meses. La Organización Mundial de la Salud recomienda la inmunización contra VHA con un esquema de dos dosis en grupos de riesgo de contraer hepatitis A e inmunodeprimidos.

Sonda botton para gastrostomia em crianças e adolescentes / Botton probe for gastrostomy in children and teenagers

INTRODUÇÃO: A terapia nutricional enteral é uma possibilidade terapêutica indicada para os pacientes cujo sistema digestivo possui forma anatômica e funcionamento normais, mas que não conseguem ingerir alimentos por via oral. Essa terapia possibilita a redução do tempo de internação hospitalar, mortalidade e custos assistenciais. A viabilização da via gástrica depende de tecnologia em saúde, isto é, da implantação de dispositivo de alimentação via percutânea tipo sonda que possibilite a administração de nutrientes ao paciente na forma isolada ou combinada. TECNOLOGIA: Sonda Botton. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de sonda botton em crianças e adolescentes com gastrostomia quando comparado ao uso da sonda longa de silicone é eficaz, seguro e custo-efetivo? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada revisão sistemática da literatura a fim de identificar estudos que tenham comparado o uso da sonda botton e da sonda longa em pacientes com gastrostomia com idade até 18 anos. Não foram identificados ensaios clínicos comparando as tecnologias. Ao todo, 5 estudos observacionais comparativos foram selecionados. De acordo com as evidências disponíveis, a ocorrência de complicações como deslocamento da sonda, vazamento e formação de tecido de hipergranulação são menos frequentes em pacientes com sonda botton. A troca da sonda ocorreu em menor proporção entre pacientes com sonda botton. De maneira geral, os autores sugerem que a estrutura a nível de pele da sonda botton propicia melhor perfil estético e maior facilidade de manutenção, o que acarreta boa aceitabilidade por cuidadores e pacientes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade, sob a perspectiva do SUS, comparando a sonda botton com a sonda longa em pacientes com gastrostomia com idade até 18 anos. Utilizou-se um modelo de árvore de decisão que incluiu a ocorrência de complicações e troca da sonda. Foram considerados os custos médicos diretos relacionados aos dispositivos e manejo de eventos adversos. O horizonte temporal da análise foi de um ano, pelo que não foram aplicadas taxas de desconto. Obteve-se uma razão de custo-efetividade incremental com o uso da sonda botton igual a R$ 4.761,16 por paciente sem complicações. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental gerado pela incorporação da sonda botton em um horizonte temporal de 5 anos totalizou R$ 13.989.486,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontrados uma patente concedida e um depósito patentário relacionados à tecnologia. A patente apresenta um sistema de alimentação por tubo gastrointestinal de baixo perfil (do tipo botton), composto por um dispositivo de fixação, conjunto de alimentação e tubo de gastrostomia. Já o depósito aborda um dispositivo de gastrostomia de baixo perfil de aplicação endoscópica que possui uma porção média tubular que se estende da extremidade intragástrica para o exterior por meio do estômago e das paredes abdominais, e uma extremidade externa de baixo perfil tendo um par de projeções em forma de asa que engatam a superfície externa ou pele da parede abdominal do paciente. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A literatura científica comparando a eficácia e segurança da sonda botton com as sondas longas é escassa. No entanto, acredita-se que isso se deva ao fato de que esta não seja uma tecnologia nova, mas sim um dispositivo amplamente difundido em diferentes países e cuja efetividade e segurança são conhecidos. O aspecto estético favorável, a maior facilidade de manutenção e a menor incidência de complicações resultam na preferência por este tipo de sonda entre pacientes, cuidadores e comunidade médica. A sonda botton tem custo significativamente maior do que as sondas longas, o que pode ser determinante para a baixa difusão da tecnologia no Brasil. Supõe-se que análises levando em conta a qualidade de vida do paciente poderiam resultar ainda mais favoráveis à sonda botton, mas, no entanto, estudos adicionais seriam necessários. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública para a Perspectiva do Paciente nº 38/2021 sobre a sonda Botton para gastrostromia em crianças e adolescentes foi realizada entre os dias 15 e 20 de junho de 2021 e contou com a inscrição de 11 pessoas. A indicação dos representantes titular e suplente foi feita a partir de sorteio em plataforma on-line, gravado e enviado aos inscritos. A representante titular relatou que a sonda Botton apresentou os seguintes benefícios para a qualidade de vida dos pacientes: facilitação na mudança de posição do paciente, da troca de fralda, do banho no leito e da fisioterapia. Além disso, o uso da sonda Botton contribuiu para a inclusão social e engajamento nas atividades familiares, o que também se fez presente na experiência da representante suplente. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, o Plenário da Conitec, em sua 100ª Reunião ordinária, no dia 05 de agosto de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da sonda de gastrostomia Botton para alimentação enteral exclusiva ou parcial de crianças e adolescentes. Justificou-se esta recomendação devido a tecnologia ser de uso difundido internacionalmente e se apresentar de forma segura e eficaz às tradicionais sondas longas, com a vantagem de proporcionar melhor qualidade de vida aos pacientes e cuidadores. Além disso, o valor de custo-efetividade incremental foi considerado razoável diante dos potenciais benefícios advindos de seu uso em crianças com gastrostomia. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 425 contribuições, sendo 84 contribuições técnico-científicas e 341 de experiência e opinião. Todas as contribuições, exceto uma, concordaram com a recomendação preliminar da Conitec que é favorável à incorporação da sonda botton. Em sua maioria, os argumentos apresentados mencionam as vantagens da sonda botton quanto à menor ocorrência de eventos adversos e à maior qualidade de vida que proporciona ao paciente. Estes argumentos foram mencionados tanto por participantes profissionais de saúde quanto por pacientes, cuidadores ou familiares. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, os membros do Plenário da Conitec, em sua 102ª Reunião Ordinária, no dia 06 de outubro de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação da sonda de gastrostomia botton para alimentação enteral exclusiva ou parcial de crianças e adolescentes, no SUS. O Plenário considerou que as contribuições recebidas em Consulta Pública não modificaram o entendimento no qual se baseou a recomendação preliminar, acerca do custo incremental razoável diante dos potenciais benefícios clínicos em ganhos em qualidade de vida dos pacientes, para recomendar a incorporação desta tecnologia. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 667/2021. DECISÃO: Incorporar a sonda botton para gastrostomia em crianças e adolescentes, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS,conforme a Portaria nº 70, publicada no Diário Oficial da União nº 211, seção 1, página 151, em 10 de novembro de 2021.

Eficacia y seguridad de teduglutida para el tratamiento de niños de 1-18 años con síndrome de intestino corto dependientes de nutrición parenteral / Efficacy and safety of teduglutide for the treatment of children aged 1-18 years with syndrome short intestine dependent on parenteral nutrition

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realizó en el marco de la Guía de Práctica Clínica para pacientes pediátricos con falla intestinal; la pregunta PICO fue la siguiente: P: pacientes de 1-18 años con síndrome de intestino corto (SIC) dependientes de nutrición parenteral (NP); I: teduglutida; C: placebo, cuidado estándar o cualquier comparador activo; O: cambio en requerimientos de NP, independencia de la NP, eventos adversos. a) Cuadro clínico El SIC es un trastorno producido por una pérdida anatómica o funcional de una parte del intestino delgado que puede conducir a falla intestinal crónica. Su incidencia global es de aproximadamente 24,5 por 100.000 nacidos vivos por año. El objetivo del tratamiento del SIC es lograr la adaptación intestinal, reduciendo el riesgo asociado al mantenimiento de la NP por periodos prolongados. Se han propuesto tratamientos dirigidos a estimular la adaptación intestinal, y reducir la frecuencia y volumen de la NP, incluyendo el uso de hormona de crecimiento con o sin glutamina y análogos de GLP-2 como teduglutida. Sin embargo, el beneficio neto del uso de estos tratamientos permanece en controversia. b) Tecnología sanitaria: El péptido similar al glucagón tipo 2 (GLP-2) es una hormona de vida media muy corta considerada como principal estímulo hormonal para la adaptación intestinal. Teduglutida es un análogo del GLP-2 con una vida media significativamente más larga que GLP-2 endógeno. Cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de mayores de un año con SIC dependientes de NP. La dosis recomendada es de 0.05 mg/kg una vez al día. Las reacciones adversas más comunes son dolor abdominal, náuseas, infección del tracto respiratorio superior, distensión abdominal, reacción en el lugar de la inyección, vómitos, sobrecarga de líquidos e hipersensibilidad. Teduglutida cuenta en Perú con un registro sanitario vigente. No se encontró información sobre el costo de teduglutida en el Observatorio de Precios de DIGEMID. Sin embargo, este medicamento suele ser considerado de alto costo, y aunque eficaz a largo plazo, su discontinuación se asocia con un incremento o rebote de los requerimientos de NP, por lo que la terapia con teduglutida suele continua y de largo plazo. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de teduglutida para el tratamiento de niños de 1-18 años con síndrome de intestino corto dependientes de nutrición parenteral. METODOLOGÍA: La búsqueda de evidencia se desarrolló en Medline, Web of Science, The Cochrane Library y LILACS hasta el 04 de octubre de 2021, limitado a estudios en español o inglés. La búsqueda de guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) se desarrolló en repositorios digitales de agencias elaboradoras de estos documentos. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de GPC en PubMed. Se valoró el riesgo de sesgo empleado la herramienta de la Colaboración Cochrane. RESULTADOS: Cambio en los requerimientos de nutrición parenteral: A las 12 semanas, la mediana de volumen de NP se redujo en −2,3 L/semana y −1,3 L/semana en los grupos tratados con 0,025 y 0,05 mg/kg/día de teduglutida. La mediana se mantuvo cerca del valor inicial en quienes recibieron estándar de cuidado. A las 24 semanas, se reportó una reducción del volumen de NP de -16,2 ± 10,52 ml/kg/d en el grupo de 0,025 mg/kg de teduglutida, -23,3 ± 17,50 ml/kg/d en el grupo de dosis de teduglutida de 0,05 mg / kg, y ­6,0 ± 4,55 ml/kg/d en el grupo de cuidado estándar. La reducción en los grupos con teduglutida fue significativa respecto al cuidado estándar, sin diferencias entre ambas dosis de teduglutida. A las 24 semanas se reportó una reducción en el volumen de NP de 43.1% entre el grupo de 0.025 mg/kg (IC 95%: 5,5% -63,2%; p= 0.03) y 58.1% entre el grupo de 0.05 mg/kg (IC 95%: 20,5% -75,1%; p= 0.004) comparado con estándar de cuidado. Independencia de la NP: A las 12 semanas, un paciente (7.1%) que recibió 0,025 mg/kg y tres pacientes (20%) que recibieron 0,05 mg/kg de teduglutida lograron independencia de la NP. Ningún paciente con estándar de cuidado logró la independencia de la NP. Tras cuatro semanas de suspensión del tratamiento, dos de los cuatro pacientes que recibieron 0,05 mg/kg de teduglutida debieron reanudar la NP. A las 24 semanas, dos pacientes (8%) que recibieron 0,025 mg/kg y tres pacientes (12%) que recibieron 0,05 mg/kg de teduglutida lograron independencia de la NP. Ningún paciente que recibió estándar de cuidado logró la independencia de la NP. Eventos adversos: En ambos estudios incluidos, el 100% de participantes tratados con teduglutida experimentó al menos un evento adverso (EA), la mayoría de ellos de carácter leve y moderado. La presencia de EA graves se registró en el 30-35% de participantes en los grupos de teduglutida, en comparación a 0-20% en los grupos que recibieron estándar de cuidado. Los EA más comunes en los grupos tratados con teduglutida fueron vómitos y pirexia. No se registraron eventos de obstrucción intestinal, sobrecarga de líquidos, o enfermedad biliar o pancreática, ni abandonos o interrupciones del tratamiento debido a EA. Recomendaciones en GPC: La GPC de AANEP (Argentina) concluye que no existe consenso acerca de las indicaciones para el tratamiento con teduglutida en pacientes pediátricos con falla intestinal por SIC. La GPC de ESPEN recomienda que los pacientes con falla intestinal crónica debido a SIC sean informados de los posibles beneficios y riesgos asociados al tratamiento con teduglutida. Asimismo, sugiere que en pacientes que son candidatos para tratamiento con factores de crecimiento, teduglutida sea la primera opción. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: CADTH recomienda cobertura financiera de teduglutida para el tratamiento de pacientes pediátricos de 1-17 años con SIC y dependientes de NP, siempre que el fabricante ofrezca un precio reducido (se calcula una reducción del 71% para para lograr una relación costo incremental/utilidad por debajo del umbral de pago por año). El IECS de Argentina concluye que en base a la información disponible sobre el beneficio neto, costo-efectividad e impacto presupuestario de la tecnología, no debe ser considerada para su incorporación como medicamento de cobertura financiera obligatoria. CONCLUSIONES: Los ensayos clínicos informaron una reducción significativa en los requerimientos de nutrición parenteral (NP) en pacientes tratados con teduglutida y similar frecuencia de eventos adversos leves o moderados entre los grupos tratados con teduglutida o cuidado estándar. La frecuencia de eventos adversos graves fue ligeramente más alta en los grupos con teduglutida. No se informaron abandonos debido a eventos adversos. La GPC de AANEP (Argentina) indica que no existe consenso sobre indicaciones para el tratamiento con teduglutida en pacientes pediátricos con falla intestinal por síndrome de intestino corto. La GPC de ESPEN recomienda una selección cuidadosa de los pacientes a ser tratados con teduglutida, quienes deben ser informados sobre los beneficios y riesgos. La selección de pacientes candidatos debe estar a cargo de personal con experiencia en SIC y capacidad para juzgar objetivamente los beneficios y riesgos. Una ETS realizada por CADTH (Canadá) recomienda la cobertura financiera de teduglutida sujeto a que el fabricante ofrezca un precio reducido (calculado en una reducción del 71% del costo). La ETS de IECS (Argentina) concluye que teduglutida no debe ser considerada como medicamento de cobertura financiera obligatoria.

Uso de loperamida en pacientes pediátricos con falla intestinal por síndrome de intestino corto / Use of loperamide in pediatric patients with intestinal failure due to short bowel syndrome

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realizó en el marco de la Guía de Práctica Clínica para pacientes pediátricos con falla intestinal; la pregunta PICO fue la siguiente: P: pacientes de 0-18 años con falla intestinal por síndrome de intestino corto; I: loperamida; C: no uso de loperamida o uso de otros antidiarreicos; O: reducción del débito del estoma, eventos adversos, sobrecrecimiento bacteriano. a) Cuadro clínico: La falla intestinal es la reducción de la función intestinal por debajo del mínimo necesario para la absorción de nutrientes y/o agua y electrolitos, requiriendo suplementación intravenosa para mantener la salud y/o crecimiento. El síndrome de intestino corto (SIC) es la principal causa de falla intestinal. En pacientes pediátricos, las causas más comunes de SIC incluyen enterocolitis necrotizante, gastrosquisis, vólvulo intestinal, atresia intestinal, íleo meconial complicado y aganglionosis. La incidencia global de SIC es aproximadamente 24,5 por 100.000 nacidos vivos por año. Las consecuencias relacionadas con el SIC incluyen diarrea, enfermedad hepática asociada a falla intestinal, colelitiasis, nefropatía por oxalatos, y acidosis d-láctica. La diarrea tiende a ser el síntoma más debilitante y suele producirse por un aumento de la motilidad intestinal, hipersecreción gástrica, disminución de la reserva de sales biliares, reducción de los mecanismos de retroalimentación de hormonas intestinales, y sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado. b) Tecnología sanitaria: Loperamida es un derivado de la fenilpiperidina con acción agonista de los receptores opioides µ. Ejerce su acción antidiarreica sobre los receptores opioides intestinales ralentizando el tránsito intestinal mediante la reducción de la actividad muscular circular y longitudinal. Asimismo, puede ayudar a disminuir las secreciones ácidas gástricas, biliares y pancreáticas reduciendo el volumen de líquido en la luz intestinal que debe ser absorbido. Las reacciones adversas asociadas a su uso incluyen calambres, náuseas, dispepsia, somnolencia, fatiga, cansancio, mareos, dolor de cabeza y sequedad de boca. Las dosis recomendadas en niños con SIC se estiman en 0.4-0.8 mg/kg/día, hasta un máximo de 8 mg/día. En Perú, cuenta con 37 registros sanitarios vigentes y dos registros con vigencia prorrogada provisional, como denominación comercial y genérica, en dosis de 2 mg, y en forma de tabletas, tabletas masticables y cápsulas. El precio mínimo en establecimientos farmacéuticos privados asciende a S/. 0.07 y S/. 0.20 en establecimientos de salud públicos. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de loperamida en pacientes pediátricos con falla intestinal asociada a síndrome de intestino corto. METODOLOGÍA: La búsqueda de evidencia se desarrolló en Medline, The Cochrane Library y LILACS hasta el 29 de agosto de 2021, limitado a estudios en español o inglés. La búsqueda de guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) se desarrolló en repositorios digitales de agencias elaboradoras de estos documentos. La calidad metodológica se valoró usando la herramienta de la Colaboración Cochrane para estudios aleatorizados y Newcastle-Ottawa para estudios no aleatorizados. RESULTADOS: Se identificó cinco estudios y cinco GPC. No se identificaron estudios en población pediátrica, por lo que se consideró como evidencia indirecta a estudios desarrollados en población adulta. No se identificaron ETS, ni evaluaciones económicas realizadas en países de América Latina. Reducción del débito del estoma: Todos los estudios reportaron una disminución del débito del estoma durante el tratamiento con loperamida, comparado con placebo o no uso de antidiarreicos. Comparado con placebo, Kristensen & Qvist observaron una reducción de 16.5% (p<0.02), Tytgat reportó una disminución desde un volumen inicial de 660 gr. hasta un volumen final de 500 gr. (p<0.001) y el estudio de King reportó una disminución desde 633 + 253 gr. hasta 464 + 116 gr. (p<0.02). Comparado con el no uso de antidiarreicos, el estudio de Stevens reportó una reducción del 45% (p<0.0001), mientras que el estudio de Rodrigues observó una reducción desde un volumen inicial de 923 + 213 gr. hasta un volumen final de 847 + 167 gr. Finalmente, un estudio no reportó diferencias estadísticamente significativas entre codeína y loperamida (524 + 200 gr. vs. 464 + 116 gr, respectivamente). Eventos adversos: Tres estudios reportaron ningún evento adverso durante la terapia con loperamida. Un estudio reportó vómitos al cuarto día de administración de loperamida en un paciente, mientras que un estudio reportó dolor durante la apertura de la ileostomía por incremento de la consistencia de las heces en un paciente. Sobrecrecimiento bacteriano: Ningún estudio incluido reportó información sobre este desenlace. Recomendaciones en GPC: Dos GPC de ESPEN recomiendan el uso de loperamida. En la GPC sobre nutrición parenteral del 2009, se considera a loperamida como uso de primera línea, mientras que en la GPC del 2016 sobre el manejo de falla intestinal aguda se incluye el uso de loperamida y codeína fosfato. La GPC de Cleveland Clinic para el manejo de pacientes con síndrome de intestino corto recomienda el uso de antidiarreicos incluyendo a loperamida sin una preferencia explícita. La GPC de la BSC sobre manejo de pacientes con intestino corto incluye a loperamida para el tratamiento de la diarrea, pudiendo emplearse ocasionalmente codeína fosfato. Evaluación de la calidad metodológica: Todos los ensayos clínicos aleatorizados tuvieron riesgo de sesgo alto en al menos una dimensión evaluada. El único estudio no aleatorizado incluido obtuvo una calificación de cinco estrellas sobre un máximo de nueve posibles en la escala de Newcastle-Ottawa. El nivel de confianza de la evidencia mediante la metodología GRADE, fue consideró muy bajo para los desenlaces de debito del estoma y eventos adversos, por tratarse de evidencia indirecta y con alto riesgo de sesgo. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia sobre la eficacia y seguridad de loperamida en pacientes pediátricos con falla intestinal por síndrome de intestino corto. La evidencia procedente de cinco estudios en adultos muestra que loperamida redujo significativamente el débito del estoma cuando se comparó con placebo o el no uso de antidiarreicos. Sin embargo, no se hallaron diferencias cuando se empleó como referencia un comparador activo como codeína. Los eventos adversos asociados a loperamida fueron leves y relativamente poco frecuentes, con tres estudios que reportaron ningún evento adverso durante el periodo de observación. No se encontró evidencia que evalúe el sobrecrecimiento bacteriano. Los estudios incluidos tuvieron alto riesgo de sesgo e importantes limitaciones metodológicas, destacando un seguimiento corto (entre 1 y 7 días), y un reducido número de participantes (entre 6 y 22). El nivel de confianza de la evidencia fue considerado muy bajo. Las cinco GPC incluidas en el presente informe coinciden en recomendar el uso de loperamida, al igual que otros medicamentos antidiarreicos, para reducir la motilidad y pérdidas intestinales en pacientes con falla intestinal por síndrome de intestino corto.

Eficacia y seguridad de la corrección quirúrgica de deformidades de la columna vertebral con el uso de la técnica coplanar en pacientes niños, jóvenes y adultos / Efficacy and safety of surgical correction of spinal deformities with the use of the coplanar technique in children, adolescents and adults

INTRODUCCIÓN: El presente documento de evaluación de tecnología sanitaria (ETS) expone la evaluación de la eficacia y seguridad de la corrección quirúgica de las deformidades de la columna vertebral mediante la técnica coplanar de alineación vertebral (TCAV)5, en pacientes niños, jóvenes y adultos. Las deformidades de la columna son condiciones que alteran la configuración normal de la columna vertebral, debido a movimientos de traslación y rotación de las vértebras. Existen diferentes tipos, sin embargo, las de mayor frecuencia son las escoliosis, las cuales pueden ser idiopáticas, congénitas o neuromusculares (Álvarez García de Quesada and Núñez Giralda 2011, MedlinePlus 2019). En el mundo, la escoliosis idiopática del adolescente es uno de los tipos más comunes de deformidad de la columna en este grupo poblacional, estimándose una prevalencia de 0.47 a 5.2 % (Konieczny, Senyurt, and Krauspe 2013). Por otro lado, solo en los Estados Unidos, se han reportado prevalencias

Efectividad y seguridad de la vacunas BBIBP-CorV (Sinopharm) en personas de 3 a 17 años / Effectiveness and safety of BBIBP-CorV vaccines (Sinopharm) in people aged 3 to 17 years

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud del viceministerio de salud pública. El objetivo del presente informe es describir la evidencia científica publicada respecto a la efectividad y seguridad de la vacuna Sinopharm para la prevención de la infección por SARS-CoV-2 en personas de 3 a 17 años. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática hasta el 16 de setiembre de 2021, y posteriormente hasta el 04 de octubre del 2021, en las bases de datos científicas MEDLINE/PubMed, L.OVE/Epistemonikos y medRxiv (un servidor de distribución de manuscritos aún no publicados, sin certificación de revisión por pares) incluyendo términos en lenguaje natural y lenguaje estructurado (Tesauros) según cada base de datos para "vacuna BBIPB-CorV" y "Sinopharm". Se consideraron publicaciones en idioma: inglés, español o portugués. Se excluyeron estudios realizados en animales. La selección de los estudios fue pareada. La extracción de los datos fue pareada. Se realizó la evaluación de riesgo de sesgo de las publicaciones incluidas. RESULTADOS: Se seleccionó 01 ensayo clínico. Características del estudio incluido: En China, Xia et al (2021) realizaron un ensayo clínico en fase 1/2 versus placebo en adolescentes de 13 a 17 años de edad (1). En la fase 1 y fase 2 , todos los niños y adolescentes fueron agruparon por edad (3 a 5 años, 6 a 12 años y 13 a 17 años), y fueron asignados a recibir inyecciones intramusculares de 2 µg, 4 µg, 8 µg o control (1:1:1:1), en el esquema de tres dosis (día 0, día 28 y días 56). En cada grupo de edad el ratio de vacuna vs control fue de 3:1. En la fase 1 fueron 288 participantes, de los cuales 216 recibieron la primera dosis y 72 recibieron el placebo. La proporción de mujeres fue de 47.56% y el total correspondía a a raza asiática. En la fase 2, se enrolaron 720 participantes y 540 recibieron la primera dosis y 180 recibieron placebo. En esta segunda fase, el 48% correspondió al sexo femenino y todos eran de raza asiática. El seguimiento se realizó hasta 84 días posterior a la vacunación. CONCLUSIONES: Se identificó un artículo científico, corresponde a un ensayo clínico de fase 2 con resultados publicados de seguridad y eficacia en población de 3 a 17 años que recibieron la vacuna BBIBP-CorV o control. Para todos los grupos de edad y niveles de dosis a los 84 días, los títulos de anticuerpos neutralizantes fueron similares al suero convaleciente humano (HCS) (198,0, IC 95% 250,2­156,7, excepto para el grupo 2 µg en la cohorte de 6 a 12 años, que mostró anticuerpos neutralizantes significativamente menor (127,0, 95% CI 144,2­111,8; p = 0 · 02) en comparación con HCS. Los eventos adversos locales y sistémicos más comunes, luego de la vacunación con BBIBP-CorV en participantes de 3 a 17 años, fueron dolor en el sitio de inyección, fiebre, con una intensidad de leve a moderada con mayor frecuencia después de la primera dosis. Respecto a eventos adversos sistémico se presentó un único caso durante la fase del estudio en el grupo etáreo de 6 a 12 años, posteriormente el participante se le diagnóstico alergia a varios alérgenos. Es necesario un periodo de seguimiento más largo para evaluar la persistencia de los anticuerpos, y conocer la eficacia de protección cruzada de los anticuerpos neutralizantes en la cohorte de 3 a 17 años contra las variantes de reciente aparición. Se ha identificado un registro de ensayo clínico de la vacuna Sinopharm en ClinicalTrial.gov, y un reporte del ensayo clínico en niños de 3 a 7 años, en la página web del Departamento de Salud de Emiratos de Abudhabi.

Efecto de las estrategias de reapertura de escuelas en la transmisión de SARS-CoV-2 en niños y adolescentes / Effect of school reopening strategies on transmission of SARS-CoV-2 in children and teenagers

INTRODUCCIÓN: La enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave o SARS-CoV-2 fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019 (1). El 30 de enero de 2020 la OMS determinó que la COVID-19 representaba una emergencia de salud pública de importancia internacional y posteriormente el 11 de marzo del 2020 fue declarada como pandemia. La rápida propagación de las infección causada por el SARS-CoV-2, el virus responsable de COVID-19, causó que en casi todos los países del mundo se implementaran medidas de confinamiento de la población, lo que condujo al cierre de las escuelas, debido a que en el inicio de esta pandemia no se conocía la magnitud del rol de los niños como medio de transmisión de esta nueva infección (2). El cierre de las escuelas es una medida que ha tenido repercusión en la educación de los niños, y además es una medida que tiene un impacto negativo en el bienestar físico, emocional y social, especialmente sobre aquellos niños que pertenecen a grupos sociales desfavorecidos (2,3). A la fecha se tiene evidencia de que los niños representan solo una pequeña proporción de los casos de COVID-19 y generalmente desarrollan una enfermedad leve y transitoria frente a la infección por la variante inicial del virus (2). Este escenario podría cambiar ante el surgimiento de nuevas variantes del SARS-CoV-2 (4,5). OBJETIVO: Sintetizar la evidencia disponible sobre el efecto de las estrategias de reapertura de escuelas en la transmisión de COVID-19 en niños y adolescentes. METODOLOGÍA: Pregunta PICO abordada: ¿Cuál es el efecto de las estrategias de reapertura de escuelas en la transmisión de COVID-19 en niños y adolescentes? Para este informe, se decidió incluir estudios primarios que evalúen el efecto de cualquier intervención o estrategia preventiva de reapertura de escuelas que reporten al menos uno de los desenlaces previstos. Se excluyeron artículos enfocados en evaluar estrategias de seguimiento de casos reportados en escuelas, publicaciones en idiomas distintos a inglés y español, y revisiones narrativas y artículos de opinión. Las revisiones sistemáticas y narrativas identificadas fueron analizadas para identificar estudios primarios. Se revisaron las páginas web de los gobiernos de países latinoamericanos para revisar las estrategias que vienen desarrollando estos países. La búsqueda se efectuó en las bases de datos MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE (a través de OVID), Cochrane Library, y LILACS ( a través de la Biblioteca virtual en Salud) con límite de fecha del 23 de agosto de 2021. Se utilizaron términos en lenguaje natural y lenguaje estructurado según cada base (tesauros) para COVID-19, y las intervenciones listadas previamente. Las estrategias de búsqueda para cada base se muestran en el Anexo 01. A fin de identificar estudios adicionales, se examinaron las listas de referencias de las publicaciones relevantes. La selección de estudios fue realizada por ambas autoras de manera independiente. La extracción de datos fue realizada de forma individual por cada autora. Se resumió la evidencia de forma narrativa y mediante tablas priorizándose los resultados vinculados a COVID-19. RESULTADOS: La búsqueda sistemática identificó 427 citaciones. Luego de la eliminación de duplicados, y tamizaje de títulos y resúmenes, se seleccionaron 30 estudios para lectura a texto completo como se aprecia en el Anexo 02 (Diagrama de flujo). De ellos, fueron excluidos 10, cuyas razones de exclusión se detallan en el Anexo 03. En total, este informe incluye 20 artículos. De los estudios identificados, 10 fueron estudios observacionales y 10 estudios de modelamiento matemático. Entre los estudios observacionales, uno fue desarrollado en Estados Unidos, cinco en Inglaterra, uno en España, uno en Italia, uno en Corea, y uno en Israel. CONCLUSIONES: Se han identificado 10 estudios observacionales realizados en países de distintos continentes que analizan el efecto de la reapertura de escuelas en la trasmisión de COVID-19 en niños y adolescentes. En el caso específico de un país donde no hubo confinamiento general como Corea, no se reportó un aumento repentino de casos pediátricos después de la apertura de escuelas. En Estados Unidos, al comparar tres modalidades de reapertura de escuelas, la tasa de crecimiento de COVID-19 de la modalidad remota fue la más baja, pero al comparar la modalidad presencial y semipresencial, se observó que la modalidad semipresencial tuvo una tasa más alta que la modalidad presencial. Dos estudios realizados en Inglaterra, en el mes de reapertura de escuelas encontraron que el número de casos de COVID-19 en niños de educación primaria fue bajo, comparado con las tasas generales. Un estudio reportó además que el número de brotes estuvo asociado a la incidencia comunitaria y que el personal del colegio tenía más probabilidad de infectarse que los estudiantes, mientras que un segundo estudio encontró tasas muy bajas de infección por SARS-CoV-2 sintomática o asintomática en estudiantes y personal del colegio luego de una apertura parcial y total de escuelas primarias en Inglaterra. Además, dos estudios de vigilancia epidemiológica reportaron un mayor número de casos en escuelas secundarias que en las primarias. En el caso particular de Inglaterra, que una vez abiertas las escuelas, se produjo un confinamiento general excepto las escuelas, reportó que el confinamiento se asoció con una disminución en las tasas de infección en adultos, y seguidamente una disminución en casos de estudiantes. En España, un estudio en las primeras semanas de año académico encontró una asociación significativa entre el número de infecciones notificadas por los estudiantes y el personal, y la incidencia en semanas posteriores, siendo mayor esta incidencia en las escuelas secundarias. En Italia, la reapertura de escuelas registró muy pocas escuelas con casos de infecciones de SARS-CoV-2, en la mayoría con un estudiante por escuela. Todos los estudios identificados fueron publicados previamente a la aparición de las últimas variantes del SARS-CoV-2. En la mayoría de los países de Latinoamérica el retorno a clases presenciales en las escuelas ha tomado entre 6 y 18 meses. Las principales medidas no farmacológicas (medidas preventivas) que se consideraron para el retorno de las clases han sido el mantenimiento de la distancia entre los actores involucrados, el uso de mascarilla y el lavado de manos, así como toda aquella estrategia que permita que estas primeras medidas sean propiciadas tales como la rotación de horarios, la organización en grupos de estudiantes específicos y constantes, el manejo adecuado de los alimentos y de los espacios para su consumo. Se ha planteado que el regreso a las clases presenciales sea gradual tomando en cuenta el nivel de trasmisibilidad de la infección en cada región.

Vacunación contra COVID-19 en personas de 12 a 17 años de edad / Vaccination against COVID-19 in people 12 to 17 years old

INTRODUCCIÓN; Desde la identificación inicial del SARS-CoV-2 hasta la última actualización el 2 de agosto del 2021, el centro de vacunación de la London School of Hygiene and Tropical Medicine (1) reporta que existen 19 vacunas autorizadas al menos por una entidad regulatoria nacional: dos vacunas RNA (Pfizer-BioNTech, Moderna), cuatro vacunas que usan vectores virales no replicantes (Gamaleya-Sputnik V, Oxford-AstraZeneca, Johnson & Johnson, Cansino-Convidencia), ocho vacunas convencionales de virus inactivado (Sinopharm-BBIBP-CorV, Sinopharm WIBP-CorV, Sinovac-CoronaVac, Covaxin, CoviVac, QazCovid-in, Minhai KCONVAC, COVIran), y cinco vacunas basadas en subunidades proteicas (EpiVacCorona, Medigen MVC-COV1901, Soberana02, CIGB-66/Abdala, Zifivax/ZF2001). De todas ellas en el Perú solo cuatro han sido autorizadas por la autoridad reguladora de medicamentos (DIGEMID): Sinopharm-BBIBP-CorV, Pfizer-BioNTech, Oxford-AstraZeneca, y Johnson & Johnson (2). Hasta el 12 de agosto del 2021, 4.62 billones de dosis de vacunas han sido aplicadas, y 1.26 billones de personas ya han completado el esquema de vacunación (16.1% de la población mundial) según los reportes de las agencias de salud de cada país (3). Según el Centro para Control de Enfermedades de los EEUU, las vacunas para COVID-19 son seguras y efectivas, siendo la mayoría de eventos adversos leves, como hinchazón, enrojecimiento y dolor en el sitio de inyección, fiebre, dolor de cabeza, cansancio, dolores musculares, escalofríos, y nausea (4). Para esto, el Grupo Estratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) está constantemente informado y aconsejando a la OMS sobre seguridad de las vacunas y posibles reacciones adversas a nivel mundial (5). Sin embargo, las vacunas han sido inicialmente probadas en población adulta, y solo recientemente han comenzado los ensayos en población pediátrica y adolescente, por lo que no se conoce exactamente cuál es su eficacia y el perfil de eventos adversos en esta población. Este reporte está destinado a sistematizar la evidencia existente sobre vacunación contra COVID-19 en personas de 12 a 17 años de edad. MÉTODOS: Se efectuó una búsqueda avanzada en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (6) con fecha 12 de agosto del 2021, a fin de identificar ensayos clínicos para la pregunta PICO. Se eligió la plataforma L·OVE ya que ésta actualiza búsquedas de estudios en COVID-19 en alrededor de 39 bases de datos, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Biblioteca Cochrane, servidores de distribución de manuscritos aún no publicados y registros de ensayos clínicos entre otras. El tipo de pregunta se restringió a "Prevención o Tratamiento". Los términos de búsqueda incluyeron: "Vaccination" and "SARS-CoV-2" en intervención; y "children & adolescentes" en población. Se aplicó el filtro "Primary Studies" y dentro de estos "Randomized clinical trials". Adicionalmente, se consultó la página web de la Organización Mundial de Salud (OMS), para identificar si existen recomendaciones del Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE por sus siglas en inglés) para vacunación contra COVID-19 en personas de 12 a 17 años de edad, con alguna de las vacunas incluidas en el Listado de uso en emergencias de la OMS. También se revisó las páginas web de la European Medicines Agency (EMA); y de las Agencias Reguladoras de Alta Vigilancia Sanitaria, definidas según la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud de Perú (7), como son la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU. RESULTADOS: Características de los estudios incluidos: Se identificaron 222 estudios primarios, de los cuales sólo 9 eran Ensayos Clínicos Aleatorizados controlados (ECA). De ellos cuatro no contestaban la pregunta PICO, y uno era la pre-publicación de otro estudio, por lo que fueron excluidos. Los cuatro estudios restantes fueron todos ECAs publicados en revistas científicas y revisados por pares. Resultados de los ECAs para los desenlaces de Eficacia: Se dispone de datos reportados respecto a la eficacia de la vacuna BNT162b2 (Pfizer) en la población de 12 a 15 años según el estudio de Frenck et al (8); y de la vacuna mRNA-1273 (Moderna) en personas de 12 a 17 años según el estudio de Ali et al (10). CONCLUSIONES: Se identificaron cuatro artículos científicos publicados y revisados por pares. Dos evalúan eficacia y seguridad al ser ECA fase 2/3; y los otros dos solo inmunogenicidad y seguridad al ser fase 1/2. El primero de los estudios que valoran eficacia corresponde a un ensayo clínico de fase 3 con resultados de eficacia y seguridad en población de 12 a 15 años que recibieron la vacuna BNT162b2 de Pfizer/BioNTech o placebo (N=2264). El segundo es un ensayo 2/3 que evalúa la vacuna mRNA-1273 de Moderna en población de 12 a 17 años (N=3732). Los otros dos artículos corresponden a un reporte de inmunogenicidad y seguridad de un ECA fase 1/2 en niños y adolescentes de 3 a 17 años (N=552) que recibieron dos diferentes niveles de dosis o placebo de la vacuna CoronaVac (Sinovac). El otro artículo evalúa población de 12 a 65 años con la vacuna BBV152 (Covaxin), correspondiendo a adolescentes y niños solo 14 sujetos. La eficacia de 2 dosis de BNT162b2 para prevenir COVID-19 (infección sintomática) en participantes de 12 a 15 años, se estimó en 100% (75.3 ­ 100) (1983 participantes). La certeza de la evidencia, valorada por el grupo SAGE de la OMS, fue calificada como alta para este desenlace. Durante el periodo de seguimiento, no se reportaron eventos de COVID-19 severo ni muertes, por lo que la eficacia frente a estos desenlaces no ha sido determinada. La eficacia de 2 dosis de mRNA-1273 para prevenir COVID-19 (infección sintomática) en participantes de 12 a 17 años, se estimó en 100% (28.9-NE) en el análisis por protocolo; y 93.3% (47.9 ­ 99.9) usando la definición de caso de CDC, ambos en 3181 participantes seguidos por dos meses luego de la segunda dosis. Durante el periodo de seguimiento, no se reportaron eventos de COVID-19 severo ni muertes; sin embargo, los eventos adversos tanto locales como sistémicos fueron más frecuentes en los que recibieron la vacuna. Respecto a la vacuna CoronaVac, los eventos adversos más frecuentes fueron dolor en el sitio de inyección y fiebre. La incidencia de eventos adversos relacionados fue del 26% y 29% entre los que recibieron 2 dosis de 1.5 µg y 3 µg versus 24% entre los que recibieron placebo. Se reportó un solo evento adverso serio no relacionado en el grupo placebo y ninguno entre los vacunados. Estos resultados son preliminares y justifican continuar con la investigación en esta población. Respecto a la vacuna Covaxin, el análisis con 14 sujetos menores de 18 años en un ensayo 1/2, no permitieron llegar a ninguna conclusión; más aun dado que los eventos adversos no se reportaron en forma separada para este grupo. Sin embargo, en el total de 12 a 65 años, con 380 participantes, no se observó diferencias entre eventos adversos solicitados, tantos locales como sistémicos entre las dos dosis de la vacuna probadas. El grupo SAGE de la OMS, luego de evaluar la evidencia, ha emitido recomendaciones para que la vacunación contra COVID-19 usando BNT162b2 desarrollada por Pfizer/BioNTech incluya a adolescentes de 12 a 17 años. No ha hecho esa recomendación para otras vacunas. La EMA de la Unión Europea, presentó recomendaciones de vacunación contra COVID-19 para que incluyan al grupo etáreo de 12 a 18 años, tanto para la vacuna BNT162b2 desarrollada por Pfizer/BioNTech y la vacuna mRNA-1273 de Moderna. DIGEMID en Perú ha emitido una resolución autorizado solamente el uso de Pfizer/BioNTech en el grupo etáreo 12 a 17 años).

Canabidiol 200mg/ml para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos / Cannabidiol 200mg/ml for the treatment of children and adolescents with epilepsy refractory to antiepileptic drugs

INTRODUÇÃO: Crianças e adolescentes com epilepsia enfrentam importantes impactos em qualidade de vida devido a interferência em atividades da vida diária e estigma social, além dos eventos adversos provocados pelos medicamentos antiepilépticos. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Epilepsia (2018) inclui os medicamentos: valproato de sódio, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etossuximida, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, primidona, topiramato e vigabatrina. Entretanto, cerca de 30% dos pacientes são considerados refratários aos medicamentos, quando permanecem apresentando crises epilépticas apesar do uso de pelo menos dois antiepilépticos, tanto em monoterapia como em combinação. Nesses casos, as alternativas disponíveis são o tratamento cirúrgico ou estimulação elétrica do nervo vago. Outras opções têm sido buscadas por pacientes, famílias e profissionais de saúde, destacando-se o uso medicinal da cannabis. TECNOLOGIA: Canabidiol. PERGUNTA: O canabidiol é eficaz, efetivo e seguro no tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A evidência disponível de eficácia, efetividade e segurança do canabidiol em crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos é baseada em três ensaios clínicos randomizados (ECR), controlados por placebo, e suas extensões abertas, que incluíram pacientes com síndromes específicas de epilepsia refratária: Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) e Síndrome de Dravet (SD). Também foram identificados seis estudos observacionais sem grupo controle e uma revisão sistemática com meta-análise dos resultados dos ECR. Ao todo foram incluídos 1.487 pacientes, e acompanhamento entre 12 e 144 semanas. Observou-se benefício estatístico em qualidade de vida (QOFCE) após três meses de tratamento com canabidiol (diferença entre médias=8,12; desvio padrão=9,85; p< 0,001; n=48) e redução de cerca de 50% na frequência de crises epilépticas totais por até 2 anos. Nesse período, entre 40% e 60% dos pacientes atingem pelo menos 50% de redução na frequência de crises epilépticas totais e cerca de 30% dos pacientes atingem pelo menos 75% de redução. Menos de 10% dos pacientes chegam a ficar sem crises epilépticas. Foram relatados 22 óbitos entre os pacientes tratados por até 3 anos. Acima de 80% dos pacientes relatam eventos adversos ao longo de 3 anos de acompanhamento, sendo os mais comuns: sonolência, redução de apetite, diarreia, vômito e perda de peso. Entre 20% e 40% dos pacientes apresentaram eventos adversos graves nesse período, sendo o mais comum o estado de mal epiléptico. A perda de seguimento mostrou-se progressiva ao longo do acompanhamento, sendo de até 10% nos primeiros 6 meses, 24% em 2 anos e chegando a 65% em 3 anos. Cerca de 10% dos casos de interrupção do tratamento ocorrem devido a eventos adversos. A certeza da evidência foi considerada entre moderada e muito baixa a depender do desfecho. As penalizações ocorreram devido a evidência indireta (população e intervenção), risco de viés (no caso dos estudos observacionais sem grupo controle) e imprecisão. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O uso de canabidiol como terapia adjuvante nas síndromes de Lennox-Gastaut e de Dravet resulta em benefício clínico aos pacientes, mediante incremento de gastos quando considerados parâmetros médios, resultando em RCEI de R$ 1,6 mil por crise evitada e de R$ 3,6 milhões por QALY ganho. Os valores foram considerados bastante elevados, considerando o baixo custo estimado para o tratamento da crise epiléptica ou ainda valores de limiar usualmente adotados para QALY (0,7 a 3 PIB per capita). Além disso, quando considerada incerteza, o benefício clínico não é confirmado tanto para crises evitadas, quanto para QALY ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da proposta de preço apresentada pela empresa Prati-Donaduzzi, de R$ 1.850,41 por unidade com incidência tributária ou R$ 1.497,42 sem incidência tributária, estimou-se um custo anual médio do tratamento de R$ 74.865 e R$ 60.584, respectivamente, por paciente. O impacto orçamentário foi estimado para pacientes com as Síndromes de Lennox-Gastaut e Dravet, com idade entre 2 e 17 anos, no âmbito do SUS, considerando apenas os custos diretos com a aquisição da tecnologia, em horizonte temporal de cinco anos (2021 a 2025). A população foi estimada a partir de demanda aferida, aplicando-se crescimento linear de 2% ao ano e restringindo-se a 30% a proporção de pacientes com resposta inadequada ou insuficiente aos medicamentos antiepilépticos disponíveis. A dose de canabidiol foi fixada em 20mg/kg/dia, com cálculo de peso baseado no percentil 50 das curvas de crescimento da OMS. Para o preço com impostos, estimou-se que para atender toda a população elegível, formada por cerca de 1.000 pacientes ao ano, o impacto orçamentário anual seria em torno de R$ 80 milhões, com R$ 416.358.156 acumulados em cinco anos. Com taxas de difusão chegando a 50% e 85% no quinto ano após a incorporação, o impacto acumulado seria de R$ 126.556.164 e R$ 231.470.061, respectivamente. Para o preço sem impostos, o impacto orçamentário anual para toda a população elegível seria de até R$ 70 milhões, com R$ 336.932.371 acumulados em cinco anos. O impacto orçamentário com as menores taxas de difusão foi estimado em R$ 102.413.914 com difusão mais lenta (até 50%) e R$ 187.314.108 com difusão intermediária (até 85%). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados dois medicamentos potenciais para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária, em fase 3 ou 4 de pesquisa clínica: rituximabe e vatiquinona. Os medicamentos identificados não possuem registro na Anvisa, FDA ou EMA para essa indicação. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos correspondem a uma grande parcela de pacientes, com importante carga de doença. A evidência de melhor qualidade disponível inclui apenas pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut e Síndrome de Dravet, nos quais observou-se benefício em redução na frequência de crises epilépticas, com gastos incrementais para o SUS de R$ 1,6 mil por crise evitada. A partir do impacto orçamentário estimado apenas para essas síndromes, espera-se gasto anual de até R$ 80 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário consideraram que as evidências disponíveis incluíram poucos pacientes e apresentaram benefício clínico questionável e aumento importante de eventos adversos e descontinuação do tratamento, com resultados de custo-efetividade e impacto orçamentário elevados. Assim, os membros do Plenário deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do Canabidiol Prati-Donaduzzi 200mg/ml para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais. Consulta pública: A Consulta Pública nº 12/2021 foi realizada entre os dias 23/02/2021 e 15/03/2021, e posteriormente reaberta entre os dias 22/03/2021 e 31/03/2021. Ao todo, foram recebidas 4.661 contribuições, sendo 779 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 3.882 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Não foram apresentadas contribuições de empresas produtoras da tecnologia avaliada. As evidências científicas apresentadas não alteraram o corpo de evidências já analisado no relatório. Observou-se receptividade positiva à disponibilização pelo SUS de produtos à base de cannabis, mas não como canabidiol isolado e comercializado exclusivamente por uma única indústria farmacêutica. As contribuições foram ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar, a qual foi mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, no dia 06 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do canabidiol para crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos no SUS, sem prejuízo a novas solicitações de incorporação futuras. Os membros da Conitec consideraram que não há evidências suficientes para justificar a incorporação de um produto de cannabis específico, considerando: a) grande variabilidade de apresentação dos produtos de cannabis; b) não comprovação de intercambialidade ou equivalência entre os produtos disponíveis e os que foram utilizados nos estudos clínicos; c) incertezas quanto a eficácia e magnitude do efeito dos produtos de cannabis para a indicação proposta; d) incertezas quanto a custo-efetividade e impacto orçamentário, com potencial de expansão da utilização para indicações além da população-alvo avaliada; e) relato de representante de pacientes com a condição clínica específica, indicando coerência com os eventos adversos identificados na literatura científica; e f) contribuições à consulta pública com entendimento ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 616/2021. DECISÃO: não incorporar o canabidiol para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 25, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 118, em 2 de junho de 2021.(AU)

Tiotrópio para tratamento da asma moderada e grave em pacientes adultos e crianças (com idade de 6 anos ou mais) / Tiotropium for the treatment of moderate and severe asthma in adult and child patients (aged 6 years or older)

CONTEXTO: A asma é uma doença complexa, de apresentação variável, com uma prevalência elevada. A OMS estima que existam cerca de 235 milhões de pessoas com asma no mundo, sendo que ocorrem em torno de 250 mil mortes por ano no mundo, devido a esta doença. A asma pode ser classificada como intermitente, persistente leve, persistente moderada e persistente grave. A asma grave é aquela que mais frequentemente se associa a óbitos. Estudos indicam que de 5 a 10% dos portadores de asma apresentam a forma grave. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) atual de Asma foi aprovado e publicado no ano de 2013. Este recomenda o uso de altas doses de corticosteroide inalatório associado a Beta2 agonistas de longa duração e no caso não haver controle com esses medicamentos, este sugere aumentar a dose destes medicamentos e associar corticoide oral. Do ano da publicação do PCDT de asma até este momento, surgiram opções terapêuticas para os portadores de asma grave, como a utilização de tiotrópio, um anticolinérgico, que atua como antimuscarínico de longa duração. TECNOLOGIA: tiotrópio. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A literatura disponível, dá suporte ao uso do tiotrópio como um complemento ao padrão de tratamento em pessoas com asma moderada e grave, com controle inadequado da doença. Esses tratamentos melhoram o VEF1 e o controle da asma (ACQ). Não houve, no entanto, diferença observada para os desfechos exacerbações (com uso de corticosteroide oral), exacerbação com hospitalização, qualidade de vida e uso de corticosteroide oral. Os efeitos adversos foram semelhantes naqueles que usaram tiotrópio ou que não o utilizaram. A qualidade das evidências foi considerada alta para a maior parte dos desfechos (função pulmonar, qualidade de vida, controle de sintomas e efeitos adversos) na população adulta e baixa a moderada para evidência referente a crianças e adolescentes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Em avaliação anterior à consulta pública, foi identificada ausência de diferença significativa entre os desfechos de eficácia e segurança com grupos tratados com e sem tiotrópio adição de tiotrópio. Foi então realizada uma análise de custo-minimização, que resultou em custo médio por indivíduo ao ano de R$ 2.566,80. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em avaliação anterior à consulta pública e considerando o menor valor de compra feito pelo DLOG, o impacto incremental seria de R$ 981.009.093,38 a uma taxa de difusão de 30% a 50% e de R$ 1.715.357.742,83 com difusão de 60% a 80%, em cinco anos (2021-2025). Já considerando o preço proposto pela empresa fabricante do medicamento no relatório nº 585 da Conitec, o impacto incremental poderia variar de cerca de R$ 578,5 milhões a R$ 1 bilhão, em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Em busca nas bases ClinicalTrials.gov e Cortellis™ foram localizadas duas tecnologias em fase 3 de estudo, ambas sem registro no FDA, EMA e Anvisa. O masatinibe é um inibidor de tirosina quinase em investigação para asma grave não controlada por corticoides orais (>5mg/dia) e alta dose de corticoides inalatórios + LABA, cujos resultados preliminares sugerem superioridade do masatinibe em comparação o placebo para redução do número de exacerbações. Já o tepelizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se se liga à linfopoietina estromal tímica, citocina possivelmente relacionada à hiperresponsividade das vias aéreas, IgE, eosinofilia e à patofisiologia da asma. Este medicamento está sendo avaliado como terapia adjuvante na asma moderada a grave em pacientes adultos e adolescentes. No que diz respeito ao tiotrópio, foram encontrados dois pedidos de patente, sendo que um deles foi arquivado e o outro, negado. CONSIDERAÇÕES: As evidências existentes na literatura, até o momento, são, em geral, de boa qualidade e sugerem que o tiotrópio é eficaz na melhora da função pulmonar (avaliada através do VEF1 e dos sintomas da asma- alterações estatisticamente significativas entre os grupos com e sem o tiotrópio), porém a magnitude destes 'ganhos' parece ser muito baixa e não ter reflexo clínico. Em consonância com esta possibilidade, o uso deste medicamento, em relação a exacerbações, hospitalizações e qualidade de vida, não apresentou significância estatística. Para o desfecho redução no uso e dose de corticosteroide não foi encontrada literatura específica dentro dos critérios pré-estabelecidos. Por fim, o tiotrópio mostrou-se um medicamento com um bom nível de segurança. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 95ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de março de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do tiotrópio para a indicação avaliada. Para tomar a decisão a Conitec considerou que há escassez de evidências que demonstrem a superioridade do tiotrópio frente ao tratamento já disponível no SUS (combinação de LABA + CI ­ formoterol + budesonida) e que a incorporação do tiotrópio resultaria em impacto orçamentário vultoso ao sistema de saúde. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 21 ficou vigente no período entre 22/03/2021 e 12/04/2021. Foram recebidas 1.195 contribuições, sendo 456 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 740 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Em comum, tanto contribuições técnico-científicas quanto sobre experiência ou opinião foram, na maioria, discordantes da recomendação preliminar da Conitec; e reforçaram a importância de consideração de diretrizes nacionais e internacionais, principalmente, Global Initiative for Asthma (GINA) e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT). A maioria das contribuições técnico-científicas apresentava desfechos e estudos já contemplados no relatório inicial ou inelegíveis, considerando os critérios de inclusão e exclusão elaborados com especialistas (p.ex. estudos observacionais ou revisões não sistemáticas). Principalmente no tocante à avaliação econômica e análise de impacto orçamentário, a maioria argumentou que tiotrópio é mais econômico que omalizumabe, opção disponível no SUS para pacientes com asma alérgica grave. Omalizumabe não foi definido como comparador na pergunta norteadora deste relatório, pois não havia sido incorporado no SUS na ocasião de elaboração da pergunta, bem como porque sua indicação (asma alérgica grave) abrange um subgrupo dos pacientes com asma moderada e grave. Alguns profissionais de saúde sugeriram ainda que a população elegível da análise de impacto orçamentário estava superdimensionada. Nas contribuições sobre experiência de pacientes, profissionais, familiares ou pessoas interessadas no tema, eles opinam principalmente sobre a melhora da capacidade pulmonar, o aumento da qualidade de vida, diminuição de crises e internações e diminuição de outros medicamentos como corticoides, além de evitar a progressão para uso de imunobiológicos. Sobre os efeitos negativos do tiotrópio, pessoas que tiveram experiência com a tecnologia relataram, principalmente, boca seca e tosse, taquicardia, aumento da pressão intraocular, porém a maioria relata que os efeitos colaterais são muito leves e raros. Após síntese e análise das contribuições e anexos, foi incluído um ensaio clínico randomizado à revisão sistemática com meta-análise deste relatório, que não modificou significativamente as conclusões quanto à evidência científica. Considerando a premissa de diferença entre os tratamentos em termos de efetividade, uma análise de custo-efetividade foi realizada e identificou, para anos de vida ajustados pela qualidade (QALY), que a incorporação do tiotrópio ao tratamento padrão leva a uma RCEI de R$ 2.849,23 por QALY adicional, quando comparado ao TRATAMENTO padrão em crianças, adolescentes e adultos com asma moderada a grave. Quanto à atualização da análise de impacto orçamentário considerando população elegível menor, a adição de tiotrópio resultaria em impacto de R$ 254.361.850 para o período de 5 anos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, realizada no dia 05 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do tiotrópio para o tratamento de crianças, adolescentes e adultos com asma moderada e grave não controlada. Para tomar a decisão, a Conitec considerou que, ao passo que há evidência do benefício do tiotrópio considerando função pulmonar e outros desfechos intermediários, há escassez de evidências que demonstrem a superioridade do tiotrópio frente ao tratamento já disponível no SUS (combinação de LABA + CI ­ formoterol + budesonida), considerando desfechos primordiais, como exacerbações graves, hospitalização ou qualidade de vida. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 607/2021. Decisão: não incorporar o tiotrópio para tratamento da asma moderada e grave em pacientes adultos e crianças (com idade de 6 anos ou mais), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 19, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 118, em 2 de junho de 2021.

Ivacaftor para pacientes acima de 6 anos que apresentem uma das seguintes mutações de gating (classe III), G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R / Ivacaftor for patients over 6 years old who have one of the following gating mutations (class III), G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N or S549R

CONTEXTO: A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética em que se observa desequilíbrio na concentração de cloro e sódio nas células que produzem as secreções do corpo, como muco e suor. Como resultado do acúmulo de muco e consequente proliferação de patógenos, observa-se como principais sintomas: tosse crônica, pneumonia de repetição, diarreia, pólipos nasais, e déficits de peso e estatura. O diagnóstico é feito a partir da sintomatologia apresentada, teste do suor e testagem genética. A identificação de pacientes com FC também é conduzida a partir da triagem neonatal, confirmada após teste do suor. As características mais relacionadas à morbimortalidade da doença são insuficiência respiratória e pancreática. A mutação mais frequentemente observada nos pacientes com FC é a F508del. O conjunto de mutações a que se destina este pedido de incorporação compreende 0,86% dos alelos em pacientes com FC acompanhados pelo Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC). No âmbito do SUS, estão previstos tratamentos multiprofissionais, incluindo medicamentos direcionados ao tratamento de manifestações pulmonares e da insuficiência pancreática, por meio de PCDT. PERGUNTA: Ivacaftor é mais eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com FC com as mutações G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R, comparado ao tratamento de suporte, sintomático ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ECR, duplo cegos, controlados por placebo, com acompanhamento de 48 semanas e inclusão de 213 pacientes forneceram evidências clínicas sobre a eficácia e segurança do ivacaftor em pacientes com FC ≥ 6 anos, ≥25 kg, com a mutação G551D (STRIVE e ENVISION), com qualidade da evidência entre baixa e alta, a depender do desfecho analisado. Não foram identificados estudos que atendessem aos critérios de elegibilidade e que tenham incluído pacientes com as demais mutações propostas para incorporação. Ivacaftor proporcionou melhora significativa e clinicamente relevante na função respiratória (%VEF1), ganho de peso, redução de cloreto no suor e de eventos adversos graves, comparado a placebo. Em pacientes com idade superior a 12 anos, ivacaftor também proporcionou melhora no domínio respiratório de qualidade de vida e na redução de exacerbações pulmonares. Não foi mensurado o impacto do ivacaftor em sobrevida e não foram identificados óbitos na condução dos estudos. Ivacaftor proporcionou melhora significativa no domínio respiratório de qualidade de vida exclusivamente nos pacientes com idade acima de 12 anos (8,6 pontos a mais; p<0,001), sem diferença na população entre 6 e 11 anos. A melhora na função respiratória (%VEF1) foi observada a partir de 15 dias de tratamento e permaneceu até 48 semanas em todos os pacientes, tendo apresentado 10,5 pontos percentuais a mais em pacientes com idade acima de 12 anos (IC 95% 8,5 ­ 12,5, p <0,0001) e 10 pontos percentuais a mais nos pacientes com idade entre 6 e 11 anos (IC 95% 4,5 ­ 15,5, p=0,0006). Ivacaftor também proporcionou 57% menos risco de ocorrência de exacerbações pulmonares em pacientes com idade acima de 12 anos (Razão de taxas de 0,43; IC 95% 0,27 ­ 0,68; p=0,0003). Em pacientes com idade entre 6 e 11 anos a frequência dos eventos foi muito baixa e não permitiu a utilização de teste estatístico. O ganho de peso no grupo que recebeu ivacaftor também foi superior: 2,7kg a mais em pacientes acima de 12 anos (IC 95% 1,3 ­ 4,1; p <0,0001) e 2,8kg a mais em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% 1,3 ­ 4,2, p=0,0001). A concentração de cloreto no suor foi reduzida em média em 48,1 mmol/L em pacientes com mais de 12 anos (IC 95% -51,5; -44,7) e 53,5 mmol/L em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% -60,9; -46, p <0,0001). A frequência de eventos adversos graves foi menor no conjunto de pacientes que utilizaram ivacaftor, comparado a placebo (RR 0,61; IC 95% 0,40 ­ 0,93). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Análise de custo-utilidade desenvolvida por meio de modelo de microssimulação, com horizonte temporal de vida toda, na perspectiva do SUS, de comparação entre ivacaftor + tratamento padrão e tratamento padrão sozinho. A partir do preço proposto do medicamento (R$67.863,80), estimou-se custo anual por paciente de R$882.229,40. Como resultado da avaliação econômica, o demandante estimou um ganho de 3,54 anos de vida salvos e 3,57 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) a mais proporcionados pelo tratamento com ivacaftor. O custo incremental estimado foi de R$7.087.647 a mais que o custo do tratamento padrão, resultando na razão de custoefetividade incremental (RCEI) de R$2.002.160,16/Ano de vida e R$1.985.335,29/QALY. De acordo com a curva de aceitabilidade, ivacaftor teria 50% de probabilidade de ser considerado custo-efetivo apenas com limiares de disposição a pagar acima de R$ 2 milhões por QALY. Foram identificadas importantes incertezas nos parâmetros do modelo, com potencial de aumentar a RCEI, e não investigadas em análise de sensibilidade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da perspectiva epidemiológica, o demandante estimou que seriam atendidos 45 pacientes no primeiro ano, chegando a 84 pacientes no 5º ano após a incorporação do medicamento, resultando em impacto orçamentário estimado em R$39.752.751 no primeiro ano a R$74.501.661 no 5º ano, e R$280.383.810 acumulados em 5 anos. Aponta-se possível superestimação do quantitativo de pacientes elegíveis e com acesso ao tratamento. A partir da perspectiva de demanda aferida, estima-se que seriam atendidos entre 10 e 20 pacientes com FC, acima de 6 anos, com as mutações gating propostas. DISCUSSÃO: Ivacaftor demonstrou benefício clínico em apenas um subgrupo de pacientes proposto para incorporação. Os benefícios adicionais em sobrevida e qualidade de vida, identificados por meio de modelagem, representariam uma razão de custo-efetividade incremental elevada. Entretanto, devem ser considerados outros critérios para a tomada de decisão, como a raridade da doença, elevada carga de morbimortalidade e prioridades em saúde. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Em de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a não incorporação do ivacaftor para tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos e ≥25 kg que apresentam uma das seguintes mutações no gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. Além do custo elevado do medicamento (valor ofertado para incorporação ao SUS maior do que o praticado em compras públicas), acarretando razão de custo-efetividade alta considerou-se, também, que o medicamento atenderia uma população específica, aqueles com mutações no gene G551D, com benefício maior em pacientes acima de 12 anos, e a necessidade de um exame de genotipagem específico. Foi ressaltado ainda o curto tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos (48 semanas), com medidas de desfechos intermediários. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 38/2020 entre os dias 12/08/2020 e 31/08/2020. Foram recebidas 10.735 contribuições, sendo 318 contribuições de cunho técnico-científico e 10.417 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 95,30% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. Após a análise de todas as contribuições de forma categórica, os pontos mais abordados nas contribuições técnico-científicas e de experiência e/ou opinião foram o fato de não haver outras drogas de mesma eficácia no Brasil e bons resultados de eficácia nos desfechos de redução valores de cloreto no suor e melhora função pulmonar, além de outros benefícios apontados com melhora estado nutricional e melhora qualidade de vida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 93ª reunião ordinária, no dia 08 de dezembro de 2020, deliberaram por maioria simples recomendar a incorporação do ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização pelo SUS. Diante do exposto, a maioria dos membros presentes considerou que as evidências apresentadas mostraram um benefício de eficácia do medicamento nos desfechos de redução de valores de cloreto no suor e melhora da função pulmonar e que estes representam desfechos importantes na doença. Também consideraram a gravidade e evolução da doença e ponderaram que mais estudos são necessários para estimar o benefício clínico real do medicamento, daí a necessidade de reavaliação em três anos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 576/2020. DECISÃO: Incorporar o ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização da tecnologia pelo SUS, conforme Portaria nº 68, publicada no Diário Oficial da União nº 250, seção 1, página 770, em 31 de dezembro de 2020.